################################################################################# Subject : 인간광우병에 대한 오해와 진실 Name : Bcoder Date : 2008/05/01 URL : 클리앙 강좌 게시판 http://clien.career.co.kr/zboard/view.php?id=lecture&page=1&page_num=30&select_arrange=headnum&desc=&sn=off&ss=on&sc=on&keyword=&no=4052&category ################################################################################# 글을 시작하기 전에 많은 사람이 가진 광우병에 대한 불필요한 공포를 해소하기 위해 이글을 적다는 것을 말해둡니다. 순전히 과학적인 관점에서만 논리를 전개하도록 노력하겠습니다. 미국 소고기를 수입하는 것에 대한 정치 사회적 문제에 대해서는 정보를 접하고 해석하는 개개인의 판단에 달려 있다고 생각합니다. 본 글에서는 설명의 편의를 위해서 경어를 사용하지 않겠습니다. 또한 불가피하게 단정적 어투를 사용해 관련 분야의 분들이 보면 기분 나쁠수도 있겠다는 점에 대해 미리 사과드립니다. 하지만 이글이 정식발표자료가 아니라는 점을 감안하셔서 양해해주시길 바랍니다. 이런 글을 올리면 '너나 먹고 죽어라!', '알바아니냐?'는 식의 리플이 달리는데 난 이글이 수입허용논리에 눈꼽만치라도 사용되길 원치 않는다. 난 미국소고기수입반대다. 미국에서 공부할때 먹어봤는데 싸고 맛있거든... 가격경쟁에서 대책없는 한우농가가 망해나갈것이 뻔하다. 난 비싸더라도 가끔씩 한우를 먹고싶다. 광우병에 대한 위험 때문이 아니다. 몸이 건강하려면 여러 미량원소, 특히 금속이온들이 필수적이다. 이런 미량원소들은 음식을 통해 우리에게 공급이 된다. 우리 땅에 있는 미량원소들은 자라는 식물에 축적되고 소같은 초식동물이 그 식물을 뜯어먹고 고기속에 더욱 고농도로 미량원소를 축적한다. 그러니까 한우 고기는 단백질 이외에도 우리땅에 존재하는 여러 영양소를 우리에게 제공해준다고 할수있다. 말 그대로 보약, 종합비타민이지... 우리민족은 이땅에서 수만년을 적응해 왔다. 우리민족에게 필요한 미량원소는 당연히 우리땅에 많이 포함되어 있고 이땅에서 자란 농산물을 통해 우리에게 공급된다. 그런데 외래 농산물이 판을 치는 이 시점에 한우마저 없어져 버린다면... 앞으로 우리 후손들은 흙퍼먹고 살아야할지도 모르겠다. 먹고 살기도 바빠 죽겠는데 내가 왜 바쁜 시간 쪼개가며 이런 글을 적어야 하는지 참 귀찮았다. 하지만 국민의 피같은 세금을 연구비로 타서 쓰고 있는 입장에서 제대로 된 정보를 전하는 것도 과학자의 의무라 생각하고 시작한다. 공포영화에도 수준이 있다. 제일 하수가 살인마가 가면쓰고 나와서 도끼나 전기톱 들고 사람 썰어대고 다니는 것. 눈쌀이 지푸려지지만 별 무섭지 않다. 왜냐하면 비 현실적이거든... 제일 고수가 살인마나 귀신의 정체를 끝까지 안알려주는 서비스정신 빵점의 공포영화. 당최 정체를 모르니 현실일것 같기도 하고 아리송한게 판단이 안서니 더무섭다. 집에 가서도 어두운 구석이 찝찝하고 뒷골이 서늘한 느낌이 아주 오래간다. 왜 뜬금없이 공포영화 이야기를 하냐하면 대중의 질병에 대한 반응이 이와 유사하기 때문이다. 기전이 밝혀진 감염성질환의 경우 보건의료에 미치는 파괴력이 아주 큼에도 불구하고 사람들은 시큰둥한 반응을 보인다. 하지만 규명되지 않은 질환의 경우 집단공포에 사로잡히게 된다. 특히 미디어에서 말도 안되는 소설을 써대기 시작하면 그 강도는 극에 달한다. 이글을 읽은 사람중 한명이라도 막연한 공포에서 벗어나 자신의 합리적인 판단하에 광우병문제에 대처해 나가기 위한 정보를 얻는다면 손가락 아픈 보람이 있을 것같다. 만약 이글을 읽고도 난 고기 절대로 안먹겠다는 선택을 하는 사람을 위한 팁을 미리 이야기 해두겠다. 한우도 당연히 안전하지 않다. 자세한 내용은 패스. 우리가 버리는 음식물 쓰레기가 어디로 가는지 알아보라. 돼지고기에도 유사광우병이 있다니까 돼지고기 특히 감자탕은 독약에 가깝다. 닭고기도 당연히 먹으면 안된다. 우리가 먹는 버섯에도 프라이온이 들어있으니 주의할것, 또한 곰팡이로 만드는 된장도 역시 같은 이유로 피하는게 좋지 않을까 싶다. 하지만 어린이들에게 제대로 동물성 단백질(고기)를 공급하지 않으면 쿠아시어커(kwashiorkor)를 유발시킬수 있다는 점을 주의사항으로 알려둔다. 항상 전문적인 내용을 설명하거나 강의를 하게 되면 청중의 수준을 어떻게 잡아야 하는가하는 고민에 빠지게 된다. 몇번 자유게시판에 쉬운 용어만 일부러 골라 최대한 간단히 썼더니 검색이나 좀 해보고 글 올리라고 야단맞았다. 심지어 교과서나 보고 오라는 소리도 들었는데 교과서를 쓴 사람이 프루스너 혹은 그쪽 편인 관계로 거의 일방적인 내용으로 채워져 있음을 알고 말해줬으면 한다. 인터넷 검색만으로 자신이 마치 모든 것을 다 아는 양 행동하는 사람들이 있다. 전문가로 행세하고 싶으면 네이버 지식검색 정도로 남을 가르치려 들지말고 책을 보고 논문(peer reviewed)을 찾아보라. 그게 싫으면 최소한 적어도 위키정도는 읽어 보던지... 그것 마저도 귀찮으면 제발 가만 있으라 선무당이 사람 잡는다. 하여간 그래서 읽는 사람의 다양한 수준을 고려해 3가지 버전으로 작성한다. (P.S: 일반인대상 버전에 비해 한줄요약이 너무 간단해 오해의 여지가 있다는 의견이 있어 세줄요약도 추가합니다...) I. 한줄요약 II. 세줄요약 III. 진실을 알고 싶어하는 일반인 대상 IV. 가운입고 피펫 휘두르거나 청진기 걸어본 사람들 대상 한줄요약. ============================================================================================= 인간광우병 소동은 여기저기서 따온 최악의 가설들을 짜집기해 만든 한편의 훌륭한 공포영화. ============================================================================================= 세줄요약. ============================================================================================= 광우병에 걸린 소고기를 먹는 것이 알려진 유일한 인간 광우병의 발생원인이다. 그 확률은 일반인이 생각하는것 처럼 높지는 않고 감염성 질환의 범주에 들어가기 힘들어 사람들에게 폭팔적으로 확산되기는 힘들다. 알려진 유일한 예방법은 반추동물에게 골육분사료를 금지하는 것이다. ============================================================================================= 진실을 알고 싶어하는 일반인용 ============================================================================================= 과학적 내용을 논하기 전에 용어를 명확하게 정의하고 들어가야 나중에 동문서답하고 있는 사태를 막을수 있다. 따라서 우선 이 영화의 등장배우들을 소개하고 들어가겠다. 프라이온: 주연. 광우병의 원인 물질로 지목 받고 있는 단백질. 정상프라이온과 대비해 광우병을 일으키는 프라이온을 변형 프라이온이라 한다. 광우병: 소에서 발생하는 뇌에 스폰지처럼 구멍이 뚫리며 죽는 질환. 인간광우병: 인간에서 발생하는 광우병과 동일한 질환. 스크래피: 양에서 발생하는 광우병과 동일한 질환. 영국등에서는 흥행 끝물이지만 우리나라와 옆나라 일본에서 재개봉되어 한창 흥행몰이를 하고있는 블럭버스터! 인간광우병! 그럼 본격적으로 공포의 총합체(Sum of all fears)인 광우병에 대해 알아보자. 인간광우병은 광우병에 걸린 소의 변형프라이온에 오염된 고기등을 섭취한 사람이 소뇌에 스폰지처럼 구멍이 숭숭나면서 파괴되어 죽는 감염성질환이다. 이 병의 감염원인 변형프라이온은 일반적인 소독방법으로 파괴되지 않고 미량의 섭취로도 사람의 정상프라이온을 변형시킬수 있다. 일단 변형프라이온이 몸에 들어오면 빼낼수도 없어 치료법도 없으며 예방법도 없다. 최소 5년의 긴 잠복기때문에 얼마나 많은 사람이 영향을 받았는지 파악조차 할수 없다. 사람사이에서도 감염이 가능하고 일단 발병하면 치사율 100%이다. 이외에도 수많은 이야기가 있지만 대강 대표적인 내용만 적어보았다. 써 놓고 보니 뒷골이 서늘한 병이다. 거의 인류가 접했던 질병들중 최강이다. 전 인류의 좀비화로 바이오하자드의 현실화 가능성도 있어 보인다. 하지만 나열한 내용중 몇가지는 사실이고 몇가지는 엉터리다. 이제부터 절찬리에 흥행가도를 달리고 있는 인간 광우병의 옥의 티들을 찾아보자. 일단 거짓말하지 못하는 통계부터 살펴보자. 영국에 대한 통계만 살펴보면 된다. 광우병에 관한한 세계최강이다. 나머지 나라는 탈탈 털어 다 합쳐도 쨉이 안된다. 광우병이 처음 발생해 모든 영국인이 좀비가 될것 같았던 영국은 어떤 현재 상태인가. 1987년까지 442건의 광우병을 시작으로 폭발적으로 보고 건수가 매해 늘기 시작하다 1992년 36,683건을 기점으로 슬슬 줄어들기 시작했다. 그러다 2003년부터는 549건으로 뚝 떨어지고 작년에는 53건, 2008년에는 아직 10건 밖에 보고되지 않았다. 일단 소의 관점에서는 공포영화로 자격상실이다. 소야 그렇다 치고 인간광우병은 어떻게 되었을까? 처음 1995년 3명의 환자 발생을 필두로 점점 증가 2000년 28명의 환자가 발생 상한가를 친다. 이후 슬슬 발생건수가 줄어들더니 2007년 3명까지 줄어든 상태이다. 암산이 빠른사람은 눈치챘을 것이다. 광우병의 발생과 인간광우병의 발생이 딱 8년 간격으로 맞아떨어진다. 그래프를 그려놓고 이동시켜보면 딱 일치한다. 빙고! 인간광우병의 원인은 광우병임이 틀림없다. 이것이 이 영화의 모티브가 된다. 그럼 무엇이 이 두질병을 매개하는 범인인가를 찾아서 주연배우를 맞겨야 하는데 당시 이미 광우병의 원인을 놓고 과학자들이 피터지게 싸우고 있었다. 그중 프루스너 박사가 주장하는 프라이온 가설이 가장 혁신적이고 신선했고 1995년 인간광우병의 발생이후로 원인 규명이 시급했던 과학계는 프루스너박사의 손을 들어준다. 뭘로? 노벨상으로... 1997년 프라이온 가설이 전면으로 부상했을때 인간광우병은 가히 공포의 대상이였다. 얼마나 많은 영국사람이 이 감염된 소고기를 섭취했는지 가늠하기 조차 힘들었고 영국 이외의 나라에서도 인간광우병의 발생이 마구 보고되기 시작했으니까. 이후 10년이 지났다. 이 영화의 결론이 어떤지 여러분도 잘안다. 그 당시 광우병에 걸린 소고기와 골과 내장을 갈아만든 햄버거, 소시지등을 아무런 생각없이 수년간 섭취한 사람의 수가 영국에서만 수천만명이다. 그런데 161명, 그것도 기승을 부리던 90년대에 발견된 환자들이 대부분이고 그 이후는 가뭄에 콩나듯 진단이 된다. 뭔가 이상하지 않은가. 위의 인간광우병에 대한 내용들이 진실이라면 영국은 벌써 좀비의 나라가 되었어야 한다. 인간 광우병의 잠복기가 5년으로 알려져 있지만 더 길수도 있기 때문이라 주장하는 사람도 있을 것같다. 지금 초기에 광우병에 최대한 오염이 된 고기를 먹었을 사람들을 생각하면 20년 지났다. 그럼 잠복기를 최장 50년 잡더라도 슬슬 발생환자가 좀 늘어나 줘야하는 것 아닌가? 그런데 발생그래프를 살펴보면 주식차트로 치면 작전한번 치고난 상폐 직전 모양새다. 스포일러가 나와서 김이 빠지지만 주연배우에 대해 알아보자. 문제가 되고있는 괴병원체 프라이온은 도대체 뭐하는 놈인가. 이 프라이온은 우리에게 꼭 필요한 수천개의 단백질 종류중 하나이다. 이 프라이온이 아예 없으면 태아가 정상적으로 자라질 못한다. 만약 프라이온이 제대로 기능을 하지 못하면 장기기억력이 없어지고 골수에서 혈액세포들이 제대로 생성되질 못한다. 이제 어디가서 프라이온이 병원체라는 말은 하지말라. 범인으로 지목되는 것은 변형프라이온이다. 그러니까 정상일때는 멀쩡하던 놈이 어떤 자극만 받으면 연쇄살인마가 되어버린다. 정상프라이온에 비해 광우병을 일으킨다는 변형프라이온은 동일한 아미노산서열(단백질은 아미노산들을 사슬처럼 이어서 만들어진다)이지만 잘못 접힌놈이다. 단백질이 제대로 기능을 하기 위해서는 긴 아미노산 사슬이 반듯하게 접혀야 하는데 이게 잘못 접혀 탄생하는게 살인마 변형프라이온이다. 이 변형프라이온의 무서운 특징이 주변의 멀쩡한 정상프라이온을 끌어들여 변형프라이온 형태로 만들어나간다는 것이다. 드디어 이 공포영화의 중요한 플롯이 탄생된다. 1. 변형프라이온은 주변의 정상프라이온을 오염시킨다. 2. 변형프라이온은 굉장히 안정된 구조를 가지기 때문에 열, 포르말린, 단백질절단효소등으로 파괴시킬수 없다. 변형프라이온이 이처럼 무서운 특성을 가지고 있기 때문에 이 변형프라이온이 제이슨, 프레디 저리가라 할 공포영화의 주연이 될 수 있었다. 그런데 많은 사람들이 오해하고 있는 것중의 하나가 이 프라이온 가설이 마치 확립된 정설인 줄 안다는 것이다. 정확히 이야기하면 prion hypothesis지 prion theory가 아니다. 영국의 인간광우병소동을 설명하고자하는 다른 많은 가설들도 존재한다. 그럼 프라이온 가설이 제시된지 10년이 넘었는데 정설로 받아들여져 가는가? 대답은 아니올시다이다. 프라이온 가설의 결정적인 증거가 될 실험이 계속 실패하고 추가적인 지식이 쌓일수록 오히려 다른 가설들이 점점 힘을 얻고 있는 형편이다. 변형프라이온 주연의 공포영화를 실제 상황에서 생각해보자. 사람이 사는 동안 변형 프라이온은 절대 만들어 지지 않는가? 오브코스낫이다. 여러분히 흔히 보는 치매환자나 많은 뇌퇴행성질환환자의 뇌에서 관찰되는 것이 이런 변형프라이온의 침착(비록 생기는 부위와 구성물질은 병마다 약간 다르지만...)이다. 그럼 주위에 치매환자가 있으면 그 가족은 이제 사형선고가 되는건가? 이런 무서운 변형프라이온의 공격을 물리치고 살아난 인류가 대견한가? 아니란걸 누구나 알고 있다. 그럼 어찌된걸까? 결론은 둘중의 하나다. 1. 변형프라이온은 정상적인 접촉으로는 전염이 되질 않는다. 2. 변형프라이온은 감염성이 없다. 첫번째 결론은 이미 쿠루족이라는 파푸아뉴기니에 살던 식인종의 예에서 알려져 있다. 종족간 전쟁이 끝나면 패자들의 시체의 골을 파먹는 식인습관이 있던 쿠루족에서 광우병같은 질환이 아주 많이 발생했는데 이 습관을 금지시켰더니 질환이 사라진 역사적 사실이 있다. 그러니까 적어도 변형프라이온이 타액이나 단순한 접촉으로도 퍼져나간다는 말은 뻥으로 제낄수 있다. 즉, 적어도 식인종은 되어야만 변형프라이온의 공격을 받는다. 두번째 결론은 아직 연구중인 단계이기 때문에 조심스럽게 내려야 한다. 하지만 몇가지 사실만 지적한다면 변형프라이온의 침착이 뇌질환의 원인인지 결과인지 알 재간이 없다는 것이다. 프루스너교수가 프라이온의 대량 정제에 성공하고 여기에 변형프라이온을 가하면 정상이 변형프라이온으로 바뀐다는 것을 알아내 노벨상을 받았다. 그뒤의 후속연구를 통해 알아낸 것은 이런 현상을 실제상황과 유사하게 재현하기가 어렵다는 것과 자발적으로도 정상이 비정상프라이온으로 바뀐다는 것이다. 변형프라이온이 인간광우병의 원인이냐 아니냐는 아직도 결론이 나고 있지않다. 자세한 내용이 궁금하고 어려운 글 좋아한다면 다음 전문가용 버전을 읽어보시라. 그럼 이제 변형프라이온의 전파경로에 대한 공격을 해보자. 광우병에 걸린 소의 고기, 뼈, 뇌등을 섭취하면 소량으로도 인간광우병에 걸린다는 것이 이영화의 핵심줄거리이다. 결론부터 말하면 많은 과학자들이 이종간에 변형프라이온의 감염이 잘되질 않는 것을 설명못해 애를 먹고 있다. 그럼 이때까지 나온 실험 결과들은 뭐냐고? 순수변형프라이온을 써서 실험하지 않고 광부영으로 죽은 동물의 뇌를 갈아넣어서 실험한다. 그것도 먹여서 하는게 아니고 뇌에다 구멍을 뚫어서 직접 주사기로 집어넣는다. 실제상황과는 거리가 아주 멀고 갈아만든 뇌에 프라이온 이외에 뭐가 들어있는지 누가아나? 그래서 프라이온 가설에 반대하는 사람들이 순수한 변형프라이온만으로 광우병이 일어나는 것을 증명하길 요구했다. 프라이온 가설 지지자들은 수많은 시행착오 끝에 묘수를 생각해 내었다. 쥐에다 소의 프라이온을 만드는 유전자를 집어넣어서 정상보다 16배 정도 소의 프라이온이 많이 존재하게 만들어 놓고 쥐의 머리를 까고 순수변형프라이온을 찔러 넣은거다. 결과는 성공이였다. 여기서 프라이온가설이 정설로 받아들여졌냐고? 그럼 내가 지금 이렇게 손가락아프게 타이핑하고 있겠는가? 소의 프라이온을 10배 정도 높은 양으로 발현하고 있는 사람이 있을 턱이 없다. 또 하나 문제는 그렇게 프라이온이 과발현된 쥐에서는 변형프라이온 없이도 저절로 정상프라이온이 변형프라이온으로 바뀌어 광우병이 발생한다는 거다. 병균이 자연 발생할 수도 있다는 이야기인가? 파스퇴르가 무덤에서 일어날 일이다. 과연 이런 결과를 보고 프라이온이 이종간 감염성이 있다고 결론을 내려도 될까? 아직도 결론은 나질 않고 있다. 하지만 프라이온 가설에 불리한 통계적, 실험실적 결과들은 자꾸 쌓여가고 있는 상황이다. 감염경로에 대한 이야기중 먹어서 변형프라이온이 감염된다는 말도 많은 공격받는 줄거리이다. 사람이 음식물을 섭취해서 몸에 들어올때는 위장관의 소화작용덕에 거의 아미노산 단위의 펩타이드로 분해되어서 들어오게 된다. 프라이온은 단백질이다. 분해되지 않으면 들어올수 없다. 그던데 변형프라이온은 위에 이야기 한대로 어떤 소화효소에도 잘라지질 않는다. 그럼 어떻게 몸안으로 들어올까? 프라이온 가설을 주장하는 사람들은 소장에서 프라이온이 들어올때 장벽에 있는 특이한 지점(landing point 정도...)을 타겟으로 삼아 들어온다고 한다. 다음 이 지점에서 변형프라이온의 세력을 불린다음 신경을 타고 뇌쪽으로 공격을 들어간다고 한다. 이 가설에 대한 정밀한 실험 검증없이 가정으로 놔두고 10년 가까이 뇌에다 갈아만든 뇌를 찔어 넣으면서 결과를 뽑아내었다. 그러다 2006년에 대담한 사람이 양 50마리 가지고 이걸 실험해 보았다. 그랬더니 왠걸 프라이온가설이 송두리체 흔들리는 결과가 나왔다. 위소화액을 처리했더니 변형프라이온이 다 깨져 없어져 버렸다는 것과 변형 프라이온을 위를 통과시키기 않고 바로 장에 넣어 어디로 흡수되나를 봤더니 지적한 landing point로 들어가는게 아니고 다른 단백질과 마찬가지로 소장미세돌기라는 대문으로 들어 가더라는 것이다. 여기로 들어가면 어떻게 되냐면 잘게 다 쪼개져 버린다. 그리고 바로 간으로 직행당해 온갖 괴롭힘을 당하게 된다. 여기서도 살아남으면 뇌-혈관장벽이라는 철옹성을 홀로 돌파해야한다. 종합해서 이야기하면 변형프라이온이 정상적으로 장흡수를 통해 들어와 뇌까지 가기는 아주~아주~ 힘든 일이라는 것이다. 마지막으로 진단에 관련해서 알려진 이야기를 한번 해보자. 인간광우병은 감염성 질환이라 한다. 뭔가 들어와서 생긴 질환이지 자연적으로 발생되는 질환은 아니란 것이다. 그런데 지금은 모든 뇌 퇴행성 질환이 광우병의 결과인양 이야기한다. 광우병의 위험에 노출된지 20년이 지났다. 그러면 적어도 20년이내로 새로 출현한 질환을 통계에 잡아야 한다. 그런 병은 딱하나 변종크로츠펠트-야곱병이라 불리는 인간광우병이다. 환자수는 180명 정도이다. 그런데 광우병의 위험을 이야기 할때는 치매환자가 엄청나게(9000%) 늘었는데 이중 많은 수가 진단 받지 못한 인간광우병환자라는 이야기를 한다. 그런데 원래 통계에서 말하는 것은 고전적인 크로츠펠트-야곱병을 말하는 것이다. 인간광우병과 유사하지만 소고기와 상관없이 원래 발생하던 질환이다. 9000%라고 하니 엄청난 것 같지만 90배 늘었다는 이야기다. 의학 통계를 볼때는 조심해서 봐야한다. 첫째, 인간광우병이라고 불리는 케이스는 젊어서 발생하는 것을 특징으로 한다. 근데 왠 뜬금없이 고령 치매환자의 일정비율을 인간 광우병으로 본다는 것인가. 둘째, 인간의 평균수명증가. 오래 사니 뇌 퇴행성질환 환자가 많아 질수 밖에. 뇌의 신경세포는 재생이 안되거든... 셋째, 의학의 발달. 심장병, 암등은 조기 진단으로 치료가 되어 수명은 늘어나는데 치매는 증상이 생기기 전에는 진단이 안되거든. 인간광우병의 진단이 어렵기 때문이라는 핑계도 댄다. 하지만 인간광우병은 다른 뇌 퇴행성 질환에 비해 진단이 비교적 쉬운 편이다. 평균 사망연령 28세, MRI 검사상 75%이상 이상소견, 임파조직검사로 변형프라이온관찰가능등... 진단이 어려운 것은 고전적이고 원래부터 존재하던 오리지날 크로츠펠트-야곱병이야기이다. 자 그럼 이야기를 재구성해보자. 영국에서 광우병의 발생이 있었고 정확히 8년뒤 인간광우병의 발생이 뒤따랐다. 광우병과 인간광우병이 연관이 있다는 것은 분명한 사실이다. 누구도 이에 대한 부정은 할 수없다. 그럼 원인은 무엇인가? 모른다. 하지만 지금 많은 사람이 동의하는 스토리는 스크래피라는 병에 걸려 죽은 양의 시체를 갈아서 소에게 먹이고 이 소를 도축하면 소의 고기 이외 부산물을 갈아먹여 다시 소에게 먹여 키우면서 반추동물(초식동물)에게 동족을 잡아먹는 쿠루와 유사한 상황이 재현이 되게 되었고 결과적으로 어떤 병원체(프라이온이던 바이러스던)가 점차 높은 농도로 축적이 되고 결국 그걸 섭취하게 된 인간에게도 알려지지 않은 기전을 통해 질병을 일으키게 되었다는 것이다. 중요한 포인트는 원인병원체가 아직 명확히 규명되지 못했다는 점과 이런 골육분사료의 금지이후 병이 자취를 감추고 있다는 점이다. 모기를 다 때려잡으면 말라리아나 뇌염이 없어지는 것처럼... 원인물질로 의심받는 프라이온 + 변형프라이온의 파괴가 힘들다는 생화학적 특성 + 스리슬적 끼워넣은 이종간 전파설 + 잠복기를 빙자해 기왕의 뇌퇴행성질환(치매등...)환자까지 확대해석 + 근거도 없는 타액, 접촉만으로 전파된다는 설등등 이로서 완벽해 보이는 한편의 공포영화가 탄생했다. 이건 여섯명이서 포카를 치는데 5명이 한편먹고 한장씩 카드를 내어 로얄스트레이트플러쉬를 만들어 나머지 한명한테 돈내놓으라는 격이다. 프라이온가설에 흠집을 내며 공격하다 보니 그쪽 그룹의 과학자들이 마치 사기치는 것처럼 표현이 되었는데 오해없기 바란다. 이것이 원래 과학이 발전하는 방법이다. 과학자들은 자기의 실험결과와 자신의 논리적 해석을 근거로 가설을 세우고 그 가설을 증명하기 위해 전쟁처럼 맹렬히 싸운다. 만약 자신의 가설이 틀렸다는 결정적 증거가 나오면 지체없이 백기를 든다. 하지만 지지하던 가설은 틀렸다고 해서 아무도 비난하지 않는다. 그것이 과학의 논쟁과정이고 그를 통해 과학이 발전해 왔기 때문이다. 수습하자면 사실 프라이온에 대한 연구는 아이러니 하게도 광우병 자체의 문제해결보다는 많은 뇌퇴행성질환(치매등)의 연구에 결정적 단서를 제공해 주고 있고 치료 접근법에 대한 단초를 제공해 주고 있다 따라서 프라이온에 대한 연구나 프루스너 박사의 연구결과가 과학적으로 얼마나 중요한 것들인지를 마지막으로 지적하고 싶다. ============================================================================================= 피펫 좀 휘둘러 보거나 청진기 걸어본 사람들 대상. ============================================================================================= 용어적인 측면에서 Scrapie,BSE,CWD 등을 통칭해서 TSE를 사용하기로 하자. 그리고 최근에는 sCJD와 심지어 fFI까지 인간광우병에 포함시키려 하는데 일단 인과관계가 분명히 증명된 vCJD만을 인간광우병으로 다루기로 하자. 크게 두부분으로 나누어 생각해보자. 첫째, 'Prion Hypothesis'는 받아들여지고 있는가? 마치 Prion hypothesis가 과학계에서 정설로 받아들여 지고 있는 것처럼 여기는 사람이 많은데 아직 'hypothesis'이지 'theory'가 아니라는 것을 꼭 명심해야한다. 감염체라는 것은 고리짝 시절의 정의지만 다음 Koch's postulate를 따르는 것이 gold standard이다. The microorganism must be found in abundance in all organisms suffering from the disease, but not in healthy organisms. The microorganism must be isolated from a diseased organism and grown in pure culture The cultured microorganism should cause disease when introduced into a healthy organism. The microorganism must be reisolated from the inoculated, diseased experimental host and identified as being identical to the original specific causative agent. 그러나 많은 감염성 병원체들이 이 원칙들에 어긋나는 경우가 많기 때문에 모든 조건을 충족시키지 못한다고 감염체가 아니라고 하기는 무리가 따른다. 하지만 어떤 경우에도 증명이 되어야 할 제일 중요한 요건이 바로 3번이다. 즉 병원체를 건강한 개체에 주입했을때 원래의 질병과 동일한 질병이 발생해야 한다는 것이다. 그럼 과연 PrPsc를 건강한 실험동물에 주입했을때 TSE가 나타나는가? 이 문제는 아직 결론이 나질 못했다. 광우병 발병이후부터 많은 연구들이 brain extract를 UV처리하거나 nuclease처리하거나 해서 nucleic acid를 제거한후 intracranial injection으로 병이 재현되는 것을 실험의 토대로 진행하였다. 하지만 UV treatment나 nuclease처리로 모든 nucleic acid를 제거하지 못한다는 것은 이쪽으로 실험해본 사람은 다 아는 사실일것이다. 순수단백질의 정제만큼 어려운 실험도 없지 않은가? 그러니까 injecting material에 protein뿐 아니라 온갖 잡물질이 다 contam 되어있다는 것이다. 따라서 필수적으로 prion hypothesis가 받아 들여지기 위해서는 bacterial expressied PrPsc나 synthetic PrPsc를 만들어서 동물실험을 해야 한다는 것이다. Prusiner는 필사적으로 이실험에 매달렸고 2004년 science에 성공을 보고했다. 그럼 debate는 끝났을까? 애석하게도 아니였다. 동일호에 실린 Jennifer Couzin의 코멘트대로 '택도 없었다'. 왜냐면 실험적 오류 때문이였다. Prusiner팀은 우선 Bovine PrP를 자신의 WT PrP보다 16배 높은 농도로발현하고 있는 transgenic mouse에다가 bacterial expressed PrPsc를 intracranial injection으로 주입하여 평균보다 2배이상의 incubation period후에 SE를 관찰할 수 있었다. John Collinge가 이와 동일한 실험을 하였는데 그는 애시당초 포기하였다. 왜냐하면 PrPsc를 주입하기 전에 이미 일정개체가 자발적으로 SE 등상이 나타났기 때문이다. 그러니까 이런 Bovine PrPc 과발현 transgenic mouse는 PrPsc없이도 자발적으로 SE가 발생한 것이다. 결과적으로 정제된 PrPsc를 주입하기 전에 이미 병태생리의 끝자락에서 대롱거리고 있는 마우스들을 선별한 결과가 되었다는 것이다. 사실 실험의 전제자체가 백번 양보한 실험이다. 하도 이 실험이 실패하고 안되니까 muticomponent 가설이나 protein X 가설등이 나오기 시작한 것이다. Prion theory가 될려면 합성한 PrPsc(brain extract가 아니라)를 oral route(intracranial injection이 아니라)로 투여했을때 WT mouse(transgenic이 아니라)에서 TSE증상이 나타나야 한다. 이 실험만 성공하면 당장 Prion theory가 되는데 이의를 제기할 사람은 없을 것이다. Prion society에서는 2명의 big guy가 있다. 한명은 그 유명한 Prusiner이고 또한명은 Kurt Wuthrich이다. Kurt의 의견은 "PrPsc is a garbage"라는 것이다. PrPsc는 원인이 아니고 결과, 그러니까 어떤 다른 원인에 의해 발생된 병리학적 최종산물이라는 것이다. 이 둘은 세미나나 학회에서 만나면 겁나게 싸운다고 한다. 다른 마이너한 의견을 더 소개하면... Prusiner가 prion hyphothesis를 초기에 퍼트리기 시작했을때부터 줄곧 대립각을 세워온 Yale의 Laura Manuelidis가 있다. 그녀의 주장은 TSE라는 질병은 우리가 아직 발견하지 못한 어떤 형태의 바이러스때문일 거라는 것이다. 이 주장은 새로운게 아니고 prion hypothesis이전 BSE, Scrapie 나 Kuru등을 설명하기 위한 'slow virus'라는 가설로 존재하고 있었다. 실제로 그녀는 작년에 scrapie cell sample의 전자 현미경으로 virus로 의심되는 particle을 찾아서 PNAS에 보고 하였다. 사이즈가 작기는 하지만 대략 5kb정도의 genome은 packing할 수 있는 사이즈이다. 너무 작다고? 우리가 맨날 걸리는 picornavirus의 유전자가 7kb정도이니 참고하시라. 또하나의 주목받고 있는 Purdy hypothesis는 trace metal ion에 의한 발병설이다. 거의 전쟁터를 방불케하는 prion debate의 주제들 중 아무도 이견을 달지 않는 것이 prion이 copper binding antioxidant라는 것이다. 그런데 PrPsc형태가 되면 Copper가 아니라 Manganese와 binding을 한다는 것을 발견했다. 이 현상은 Copper의 농도가 떨어지거나 prion의 octapeptide repeat region의 histadine sites와 binding하지 못하면 Manganese가 대신 binding하고 PrPsc형태로 전환을 촉진시키고 이는 PrP의 정상기능으로 생각되는 antioxidant역활을 저해하게 될것이라는 것이다. Oxidant가 세포내에서 하는 역활이 뭔가와 innate immunity에서 차지하는 비중은 따로 설명 안해도 알것이라 생각한다. 즉 prion은 Super Oxide Dismutase (SOD)같은 역활을 해서 세포가 oxidative stress에 버틸수 있게 해준다는 것이다. 결과적으로 면역의 제어를 하지 못해서 세포가 죽어나간다는 것이다. 이 가설이 관심을 끄는 또하나의 이유는 결정적으로 PrPsc자체가 neurotoxicity와 연관이 없다는 실험결과들이 쌓이기 때문이다. 이 이론에서는 당연히 neorotoxin으로 hydrogen peroxide, quinones or peroxynitrite등이 된다. '필'이 팍 오지 않는가. 아주 매력적인 가설이다. Prusiner가 노벨상을 받고 prion debate의 종지부를 찍었다고 생각된지 10년이 넘었지만 아직도 debate는 계속되고 있다. 그런데도 왜 대부분 사람들은 prion hypothesis를 선호할까? 1994년 Dr. Rohwer가 아주 적절한 말을 했다. "My view of this whole field is that in the end it will be of greatest interest to sociologists or psychologists of science," he said. "There's a sort of boredom with virology. People want to be entertained by science." And the prion hypothesis, he said, "is very entertaining." 하지만 Laura의 말대로 과학은 인기투표로 결론이 나는 것은 아니다. 둘째, PrPsc의 species barrier (혹은 transmission barrier)문제. 실험실에서 Prion에 대한 연구를 하는 사람들을 괴롭히는 또 하나의 문제는 species barrier문제라는 걸 우리는 모두 알고 있다. 더 근원적인 문제에 대한 의문을 던져보자. 과연 PrPsc는 장을 통해 흡수되는 것이 맞는가? Prion실험은 대부분의 TSE 동물의 brain extracts를 intracranial injection해서 결과를 관찰한다. Rationale은 oral route를 통할경우 너무 긴 incubation period때문에 실험이 용이하지 않아서라고 한다. 일단 전혀 physiologic하지 못한 실험이다. 그들이 주장하는 장흡수 가설은 PrPsc가 proteinase에 resistance하기 때문에 소화효소에 파괴되지 않고 소장으로 들어와서 payer's patch를 통해 흡수 거기서 일차로 증폭이 되고 이후 sensory nerve등을 따라서 CNS로 들어간다는 것이다. 이 일차증폭은 모든 감염성질환의 병태생리에서 필수적인 과정이다. 이 내용은 실험으로 증명된 것이 아니다. 가정이다. 이 가정을 바탕으로 실험을 해왔다. 많은 실험 기술의 발전에 힘 입어 이 문제에 대해 결정타를 날리는 실험이 2006년도에 The journal of pathology에 실린 Jeffrey의 논문이다. 그의 팀이 50마리의 sheep으로 시행한 실험에서 얻은 결과는 다음과 같다. 첫째, scrapie에 대한 다양한 임상경과를 나타내는 개체차이가 가정대로 장에서의 흡수정도차이때문이 아니라는 것이다. 둘째, PrPsc의 흡수는 payer's patch가 아니고 villi를 통해서 일어난다는 것이다. 여기로 들어가면 대부분 protein은 lysosome에 걸려서 잘게 다 쪼개져 버린다. 프라이온의 크기가 203개의 아미노산으로 이루어진다. 이 크기의 단백질이 자유롭게 몸속으로 들어온다면 immune response로 바로 shock에 이은 사망일것이다. 어찌해서 PrPsc가 들어왔다면 어디로 갈까? Liver로 가겠지. 그럼 일차로 Liver에 PrPsc가 높은 농도로 축적이 되어야 하지 않을까? Blood stream을 타게 된다면 BBB통과 문제가 생기는데 PrPsc혼자서 통과가 된다면 그 사람은 아아 광우병이전에 뇌염으로 사망이다. 셋째, Mixture를 위액에다 처리해 장에 넣었더니 PrPsc가 흡수되지 않는다는 것이다. 뭔일인가 살펴보니 PrPsc가 모두 degradation되어 버리는 것을 관찰했다. 해석은 안해도 이게 무슨 의미인지는 다 아리라 생각한다. 실험을 통해 지난 20년간 얻은 결과를 정리하면 PrPsc는 physiologic condition에서 TSE를 일으키기 무지하게 힘들다는 것이다. 마지막으로 순전히 재미로 개인적인 가설을 새워보고 이 글을 마치고자 한다. 단백질의 3차구조가 항상 정확하게 폴딩되는 것은 아니다. Misfolding은 항상 높은 빈도로 일어나고 이를 해결하기 위해 고등생물의 세포는 chaperone이나 Hear shock protein들을 고농도로 발현시키고 있다. 일반세포와 달리 신경세포는 재생이 되질 않는다. 태어나면서 만들어 진 세포가 평생 사용이 되어지는 것이다. 따라서 misfolding protein(노폐물)의 축적이 지속될수 밖에 없다. Proin이나 beta-amyloid의 특성은 이런 misfolding protein이 fiber의 형태로 자라나간다는 것이다. PrPc가 PrPsc로 바뀌는 현상은 PrPsc가 감염성이 있어 발생되는 현상이 아니라고 생각한다. Protein의 3차구조를 정적으로 생각하는 사람도 있는데 절대 아니다. 열역학적 상황에 따라 여러 형태로 dynamic하게 folding이 변하는 상태로 in vivo상에서 존재한다. PrPc도 일부가 여러 형태의 misfolding형태로 바뀌거나 다시 정상으로 돌아가거나 하는 상태로 있게 되는데 이때 PrPsc와 binding할 수 있는 형태로 misfolding된 PrPc가 붙을수있다. 일단 binding되고 나면 열역학적으로 굉장히 stable해지고 여러 lysosomal protease에 저항성을 가지게 되는 것이다. 예를 들면 레고조각을 쌓아놓고 끝이 맞는 조각을 계속 이어나가는 상황을 상상하면 될 것 같다. 즉 PrPsc의 misfolding을 빨리처리하지 못하는 경우 PrPsc가 뭉쳐질수 있다는 것이다. Cytosolic PrPc가 이미 PrPsc의 선구조건이라는 여러 실험 관찰 결과는 이렇게 설명할 수 있다. 그러니까 이러한 PrPsc로 이루어진 template를 뽑아서 뇌에다 바로 찌르면 PrPc가 마치 PrPsc형태로 변해나가는 것처럼 보이게 되는 것이다. 하지만 이런 현상이 있다고 해서 PrPsc를 감염체로 정의하기에는 무리가 따른다. 예를 들어 과 냉각된 물이 있는데 여기에 먼지가 떨어져 얼음이 짱하고 언다고 먼지를 감염체라 할수 있는가? 영국에서 발생했던 사건에서 PrPsc가 어떻게 사람의 뇌까지 올라 왔을 지를 상상해보자. 가장 가능성 높은 경우는 GI epithelial cell에 damage가 생긴 경우이다. Enteroinvasive bacteria등에 의해 mucous epithelial barrier가 깨어진 경우 PrPsc가 대량으로 인체내에 들어올수 있다. 그럼 이를 macrophage나 DC들이 포식하게 되고 이것이 lymphoid tissue에 축적이 되다 microglial cell로 분화되는 놈에 오염되어 들어간다. 하지만 이 microglial cell의 oxydative stress tolerence는 떨어져 있는 상태라 BBB에서 조그만 자극에도 쉽게 죽게 되고 여기서 innate immune response를 유발하게 된다. 이는 결과적으로 BBB의 붕괴를 가려오고 이를 처리하기 위해 더 많은 lymphoid cell들이 recruit되면서 PrPsc의 축적이 시작된다. 이후 PrPsc는 신경세포의 PrPc의 conversion template로 작용하게 된다. 그럴듯 하지 않은가? 아님 말고... 좌우간 결론은 prion은 감염체가 아니고 오염물질이라는 것이다. 1980년대부터 시작된 영국에서 epidemiologic outbreak는 분명히 발생한 사건이다. 당시의 사건이 BSE와 vCJD의 연관성이 있다는 것은 통계나 역학상 인과관계가 분명하다. 이 BSE와 vCJD의 연관성에 대해 부정하거나 의심하는 과학자는 없다. 하지만 문제는 그 연결고리가 과연 prion 단독인가 하는 문제에 대해 지리한 debate가 계속되고 있다는 것이 핵심임을 분명히 인지해야한다. 그 이유는 현재 TSE에 대한 regulation이나 정책 모두가 이 prion 가설을 기반으로 정해졌기 때문이다. 하지만 만약 원인이 prion이 아니고 다른 것이라고 하면 어떻게 될까. 우리는 쉽게 갈수 있는 길을 버리고 가시덩쿨로 가득찬 길을 선택한 꼴이 되어버린 것이다. 바이러스가 원인이라면 PCR등의 방법으로 간단히 진단 할 수 있을 것이다. Dietary problem이라면 그쪽으로 기준을 정립해야 할것이다. Multicomponent 가설이 맞다면 철저한 조리법의 설정으로 prion disease의 예방이 가능하다. 하지만 모든 기준은 오직 하나 prion 가설에만 맞춰 진행되어 왔다. 이 prion 가설의 핵심은 prion이 감염성을 지니고 있다는 것이다. 하지만 영국의 BSE와 vCJD의 통계를 보라. 이건 아무리봐도 infectious disease의 패턴이 아니고 food poisoning의 패턴에 가깝다. prion의 발견과 규명. 그에 후속된 연구가 신경퇴행성질환의 연구에 있어 많은 돌파구를 열어주고 있는 것은 사실이다. 하지만 이런 성과와 별도로 prion hypothesis가 참인가 하는 의문이 지속적으로 제기되고 있는 것을 꼭 기억해야한다. 개인적으로 영국의 outbreak에 대한 해석을 시도해보면 당시 영국에서는 Scrapie라는 병에 걸려 죽은 양의 시체를 갈아서 만든 사료를 소에게 먹였다. 그런데 ruminant들은 초식동물이기 때문에 동물성 단백질에 대한 소화체계가 발달이 되어있지 못하다. 따라서 프라이온 혹은 어떤 미지의 물질이 소에세 높은 빈도로 침착이 되었는데 당시 영국에서는 소의 도축부산물을 갈아서 다시 소에게 먹이는 방법을 사용하고 있었다. 따라서 이 병원성물질은 자꾸 고농도로 bioaccumulation이 되게 되고 threshold를 넘어서면서 광우병이라는 질병이 나타나게 된것이다. 이때 도축된 소들의 몸에는 이러한 병원성물질이 아주 높은 농도로 존재하였을 것임은 틀림없고 그 고기를 먹은 사람들중 특수한 조건을 만족시키는 일부에서 인간광우병이 발생하였을 것이다. 그러나 다행인 것은 이런 광우병의 고리가 제대로 된 animal food control로 충분히 통제 가능하다는 결론은 이미 영국에서 BSE와 vCJD환자의 peak가 끝난것에서 알수 있다. 하지만 이 사건이 우리 인류에게 남겨준 자연의 섭리를 거스르면 재앙이 될 수 있다는 큰 교훈을 잊어서는 안될 것이다.